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    • 全球NTM病诊疗前沿资讯：非结核分枝杆菌病从精准诊断到多元治疗的新突破

    发布时间：2025-09-15  /  浏览次数：28 次

    近年来，非结核分枝杆菌（NTM）病全球发病率持续攀升1，部分欧美国家和地区 NTM肺病发病率已超肺结核2，我国北京、上海、广州等地区发病率亦逐年上升3-6，囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张患者因呼吸道屏障受损、免疫较弱，感染风险显著升高7-10。

    NTM病诊治亟待关注，2025年8月9日，在合肥举行的中华医学会第五次细菌真菌感染学术会议（BISC 2025）上，来自美国国立犹太医学中心、科罗拉多大学及西奈山伊坎医学院的Charles. L. Daley教授进行了题为“非结核分枝杆菌病诊疗进展”的大会报告，为破解诊疗困境提供了全新思路。

    一、诊断方法更新：精准检测突破传统局限

    传统NTM诊断依赖“培养+鉴定”，流程繁琐耗时，难满足临床快速干预需求。随着分子生物学与检测技术迭代，NTM诊断已迈入新阶段。

    （一）分子诊断提速菌种鉴定

    靶向二代测序（tNGS）、全基因组测序、线性探针检测等技术，改变NTM菌种鉴定低效现状。线性探针能区分鸟分枝杆菌（MAC）、脓肿分枝杆菌（MAB）等复合群，为针对性治疗奠定了基础。全基因组测序还可分析耐药基因，提前预测药物敏感性，提升了诊疗精准度。11-12

    （二）生物标志物优化治疗反应评估流程

    在治疗反应评估方面，目前等待培养结果耗时过长，需要寻求更快速的评估患者对治疗应答的方法。在诊断方面如何优化，我们可从多个角度探讨。

    1.尿液脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）检测：研究表明LAM检测能有效筛查当时症状轻微但最终确诊为NTM肺病的患者。在2020年De P等发表于《Journal of Cystic Fibrosis》的研究显示，从未出现过NTM培养阳性结果的受试者，均未检测到 LAM，LAM检测准确率达100%。该检测是一项有效的筛查手段，我们或将其纳入囊性纤维化（CF）高危人群的筛查体系，其不仅可以检测是否新近有过NTM暴露情况，还可发现其是否已患上NTM病。13

    2.呼气生物标志物检测：呼吸样本和尿液一样便于采集。2022年《Journal of Breath Research》发表的一项试点研究显示，患者呼气中含有17种挥发性分子，可有效区分培养阳性与未培养阳性患者。其中14种分子对于区分出培养阳性且符合美国胸科学会（ATS）标准的患者十分有效；对于培养阳性但不符合ATS标准的患者，存在一定的区分度；对于从未培养阳性的人群，则实现了完全区分。14

    3.血清游离DNA（cfDNA）检测：研究发现患者血液中游离DNA在区分感染与非感染状态方面表现相当出色，同时它在评估治疗反应方面也具有良好的效果。如图所示，在治疗开始时（第0个月）到第3个月，血液中游离DNA浓度显著下降，一直持续到第6个月。因此，这有望应用于药物研发，将无需耗时等待培养结果。通过监测血液中游离DNA浓度的下降趋势，我们能更快地捕捉到治疗起效的信号。15

    二、治疗进展：多维度创新破解耐药与疗效难题

    当前NTM治疗从“老药联用”转向多元创新，吸入制剂（阿米卡星脂质体、氯法齐明）、老药新用（奥马环素、噁唑烷酮类）、联合疗法、新型药物等均有突破，为不同患者提供更多选择。

    （一）治疗整体突破：优化给药与联合策略

    1. 阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）：被美国食品药品监督管理局（FDA）批准且全球唯一获批用于治疗难治性MAC肺病的药物。ATS等机构发布的2020版NTM肺病治疗指南推荐，对6个月标准治疗失败的患者加用ALIS可提升疗效。在初治MAC方面，ARISE试验主要验证了一种患者报告结局（Patient-Reported Outcomes，PRO）工具，其两项与患者相关的终点指标（QOL-B RD 与PROMIS-F SF-7a）被成功证实，且该指标目前已可被FDA用于药物审批。而临床医生关切的次要终点培养转阴率，研究结果显示，ALIS联合阿奇霉素、乙胺丁醇，6个月培养转阴率超80%，优于对照组。ENCORE试验已完成入组以验证含ALIS方案的长期疗效，若进展顺利，最终结果有望能在今年年底公布。16-17

    2.吸入氯法齐明：氯法齐明口服易致皮肤干燥、色素沉着，停药率达14%-25%；而吸入剂型经局部给药，肺部药物浓度高且全身暴露少。比格犬试验显示，给药56天后，动物肺内仍能维持较高药物浓度。提示，理论上，我们采用间歇性给药方案仍能使受试者的肺部药物浓度达到很高的浓度。一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究（ICoN-1）——旨在评估在基于指南的治疗中加用氯法齐明吸入混悬液，对非结核分枝杆菌感染受试者的疗效与安全性——目前正在招募受试者。18-19

    3.奥马环素：新型四环素类药物，有口服与静脉剂型，对NTM体外活性良好。临床研究提示其恶心、呕吐的不良反应发生率较高，但其耐受性优于替加环素。一项针对非空洞型脓肿分枝杆菌肺病患者的II期试验评估了奥马环素单药短期治疗84天的患者获益情况。结果显示，患者症状改善率可达34%，表明奥马环素是一个值得考虑加入治疗方案的药物。20

    4.双重β-内酰胺类联合疗法：脓肿分枝杆菌会产生广谱β-内酰胺酶（BlaMab），从而降低药物疗效。但药物与酶抑制剂（如阿维巴坦等）联用可体外抑制BlaMab；研究显示，多种双重β-内酰胺或β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的组合能够产生协同作用。其中，亚胺培南联合头孢洛林，能显著增强对脓肿分枝杆菌的杀菌活性，再加入β-内酰胺酶抑制剂（如瑞来巴坦）不会进一步提升该组合的活性。21-23

    （二）噁唑烷酮类：平衡安全与疗效

    噁唑烷酮类是多药耐药NTM治疗的重要选择，但药物差异显著：

    利奈唑胺：虽能抑制NTM，但长期使用不良反应率近50%（如神经病变、血细胞减少）；在发生不良反应的患者中，超80%的患者因耐受差而停药；24

    特地唑胺：体外活性与利奈唑胺相近，但其选择性指数更低[MAC、脓肿分枝杆菌复合群（MAbC）分别为0.3、0.8]，需警惕全身毒性；25

    康替唑胺：其抗菌活性与利奈唑胺相当，但是药物特性更优——选择性指数相对更高。25如下图表展示了三种噁唑烷酮类药物的选择性指数。该指数越高提示药物的安全性越好。针对堪萨斯分枝杆菌和MAC，康替唑胺均显示出更高的选择性指数。25同时，奥马环素-阿奇霉素-康替唑胺三联方案，对约66%脓肿分枝杆菌分离株显示出协同作用，这与双重β-内酰胺类联合疗法的作用类似。26

    （三）含硼抗菌药物：强效新选择

     含硼抗菌药物靶向病原菌关键酶，对耐药NTM活性强：

    1.埃博硼罗：对脓肿分枝杆菌MIC90仅0.12mg/L，具有强效体外活性；27

    2. MRX-5：为MRX-6038口服前药，MRX-6038是苯并硼唑类亮氨酰-tRNA合成抑制剂，对脓肿分枝杆菌MIC90 为0.25mg/L。小鼠模型中，对于ATCC 19977菌株及临床分离菌株M9501，三种浓度的MRX-5均明显降低肺部细菌负荷，显示出强效抗菌活性。28

    （四）噬菌体疗法：治疗难治性感染

    噬菌体应用案例显示，一名26岁囊性纤维化患者，在NTM治疗4-5年无效后，经噬菌体治疗实现病原菌指标降至检测下限、肺部影像改善，后续成功完成肺移植，移植后移除的肺组织中未发现感染病菌。29

    三、总结

    Daley教授的报告显示，NTM诊疗已迈入“精准化、多元化”时代。诊断上，分子技术提速菌种鉴定，无创生物标志物助力早筛与治疗反应评估；治疗上，吸入制剂优化给药方式，双重β-内酰胺类药物联合疗法破解耐药难题，噁唑烷酮类药物（如康替唑胺）凭借“高活性+高安全性”成为耐药NTM感染优选，含硼抗菌药物（埃博硼罗、MRX-5）展现强效抗菌潜力，噬菌体疗法为终末期难治性感染提供新路径。未来，随着技术普及与试验推进，NTM的诊疗将更加精准，并惠及全球更多患者。

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